上科大揭示首个卷曲受体三维结构,白嘴鸦受训后可当

蛋白质3D照片有望为眼部治疗绘制新“战略图” 上科大揭示首个卷曲受体三维结构

解开栾川“古老儿童”化石密码

白嘴鸦受训后可当“清洁工”

北京生命科学研究所承担5个项目验收结果公布

本报讯上海科技大学iHuman研究所的科研团队在人体细胞信号转导研究领域再获重大突破,成功解析了首个人源卷曲受体(Frizzled-4)三维精细结构,揭示了卷曲受体在无配体结合情况下特有的“空口袋”结构特征,及其有别于以往解析的GPCR的激活机制。北京时间8月23日凌晨,这项重要研究成果在线发表于《自然》。

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科技部关于病原体与宿主相互作用机制研究等5个项目验收结果的通知

据悉,该项研究由iHuman研究所PI、生命学院助理教授徐菲课题组以及iHuman研究所赵素文课题组、美国VanAndel研究所等合作单位共同完成。

▲栾川孙家洞发现的古人类上下颌骨与牙齿化石

如果你是个乐于观察自然的人,可能就会知道包括乌鸦、白嘴鸦等在内的鸦科动物是非常有智慧的鸟类。如今,这些长着羽毛的天才们有了用武之地。在法国西部的“狂人国”历史主题公园里,它们得到了一份工作——捡垃圾。

国科发基〔2018〕128号

人体细胞表面分布着许多G蛋白偶联受体,其功能相当于细胞的“信号兵”。这些“信号兵”负责细胞间的信息交流,进而广泛参与人体生理或病理状态的调节。它们与人们的日常生活密切相关——比如眼睛能看到灿烂的阳光,鼻子能闻到花朵的芬芳,舌头能尝到食物的酸甜苦辣,其失调将导致疾病的发生。因此,GPCR是药物研发领域的“宠儿”,目前市场上超过30%的在售药物都以GPCR为靶点。

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目前,已有6只白嘴鸦在接受训练后“从事”捡垃圾工作。这6只白嘴鸦的名字分别叫Boubou、Bamboo、Bill、Black、Bricole和Baco。当它们将烟头或其他小件垃圾投放到一个特殊容器中后,就可以得到一块小食物作为奖励。

北京市科学技术委员会:

卷曲受体由于结构上具有七次跨膜螺旋的保守性被通常认为是一类非典型的GPCR,包括了Frizzled
1~10十个成员,负责介导细胞中控制发育的基本信号通路——Wnt信号通路。因此,卷曲受体与组织内稳态、胚胎发育、血脑屏障的生成密切相关,其异常表达调控与多种人类疾病包括癌症有关,是一类新兴的癌症治疗靶点。其中Frizzled4对维持血脑屏障/血眼屏障的完整性发挥至关重要的作用,调控Frizzled4rrin通路中相关蛋白的表达能调节血脑/血眼屏障的开关,这为药物小分子进出大脑提供了精密的调控方案。

▲栾川孙家洞发现的古人类下门齿和臼齿化石

让白嘴鸦捡垃圾这个主意来自该公园的一名驯鹰师Christophe
Gaborit。作为驯鹰秀节目的一部分,他一直在训练一批乌鸦摘得玫瑰献给一位公主。2000年以后,Gaborit开始训练两只白嘴鸦来捡垃圾。

科技部组织完成了北京生命科学研究所承担的“病原体与宿主相互作用机制研究”等5个项目的结题验收工作,5个项目达到了预期目标,予以通过验收。

近年来新报道的GPCR结构层出不穷,为相关生物学功能研究和药物设计带来了重要的发展。然而对十个卷曲受体跨膜结构域的了解仍然是空白,而这一结构域正是受体参与激活信号通路和药物针对位点的核心区域。

图片来源:中科院古脊椎所

Gaborit的训练体系与测试鸦科动物智商的试验步骤没什么不同,都包括在乌鸦准确执行某项任务后分发给它们食物奖励。

附件:北京生命科学研究所2017年结题项目验收结果

记者了解到,这项工作的主要困难和挑战在于:以往发表的GPCR结构通常都有一个或多个配体分子用于稳定受体的活跃位点,使得蛋白更加稳定易于结晶;而该研究中的卷曲受体Frizzled4缺乏这样一个能够用来稳定蛋白的配体分子,因此要想获得稳定的蛋白和高质量的晶体就非常困难。“为此,我们花了三年多时间反复筛选蛋白的表达载体和结晶条件。”该论文第一作者杨仕璠说,“这一难点恰恰也成为了我们这项研究工作的一个亮点,我们报道的这个卷曲受体结构成为已知的第一个真正意义上空口袋(即结合口袋里没有配体)的受体结构。这为基于结构的药物设计提供了重要的研究基础。”论文通讯作者徐菲说。

■本报记者 胡珉琦

今年早些时候,有研究者利用一种特定的“自动售货机”来训练乌鸦如何将纸张撕成特定的形状。十年前,黑客Josh
Klein还制造过一个类似的自动售货机来奖励取回丢失钱币的乌鸦。所以我们知道,这一方法是可行的。

北京生命科学研究所2017年结题项目验收结果

相关论文信息:DOI: 10.1038/s41586-018-0447-x

直立人是人类演化史上非常关键的一个种。他们最早开始用火,以狩猎作为生活的重要部分,他们可以制造石器,还能像现代人那样奔跑。

半个月前,这6只白嘴鸦被首次放出去捡垃圾,以后它们将每周工作四天。它们的工作会在人们的严密监视下进行,但这种监视并不是针对鸟儿,而是针对人类,以确保人们不会因为要看白嘴鸦工作而故意丢垃圾。

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《中国科学报》 (2018-08-24 第1版 要闻)

2012年,洛阳市文物考古研究院在河南栾川孙家洞进行抢救性发掘,在原生层位发现了古人类化石。尔后,中国科学院古脊椎动物与古人类研究所与洛阳市文物考古研究院合作,在其中惊喜地发现了十分珍贵的直立人儿童化石。近期,这一研究成果发表在了《人类学学报》上。

这样做是因为训练白嘴鸦清洁工的目的不只是为了捡垃圾,也为了让公园游客在丢垃圾之前能够有所思考。

病原体与宿主相互作用机制研究

古老儿童生长发育接近现代人

“训练这些白嘴鸦的目的是教育人们,让他们打开理智之门好好思考一下,既然鸟儿都能捡垃圾,我们人类能做的事情更多,所以我们应该自己把垃圾扔进垃圾箱。”“狂人国”公园负责人Nicolas
de Villiers说,“这是一个有趣的方式,用来告诉大家不要随地扔垃圾。”

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对现代人和现生灵长类研究发现,现代人具有独特的牙齿生长模式和生活史,明显区别于其他灵长类动物,表现在牙齿萌出顺序不同、恒齿萌出时间及间隔延长、第一臼齿萌出年龄延迟、儿童生长期延长、性成熟晚、首次生育年龄大、寿命长等特点。

《中国科学报》 (2018-08-24 第4版 自然)

溶酶体及其介导的线粒体降解途径调控神经退行性死亡的机制研究

而现代人独特的牙齿生长模式及生活史,在人类演化过程中何时出现,是一个非常重要的问题,至今科学家仍没有找到答案。该研究指出,其中一个主要原因,是缺乏足够的各阶段、各类群的幼年化石材料。

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1984年在肯尼亚北部特卡纳湖西岸,科学家发现了死于160多万年前的直立人“特卡纳男孩”,当时推测他的年龄为9岁。这个发现曾轰动一时,因为他是目前为止人类发现的最完整的古人类骨骼,包括头骨片、下颌骨、牙齿、臂骨、腿骨、脊椎骨、肋骨、骨盆。

衰老的系统生物学和转化医学研究

再比如,西班牙阿塔普埃尔卡山格兰多利纳洞穴中曾被发现了人类最早达到欧洲的证据,距今80万~120万年的“先驱人”。其中,大部分个体属于儿童,包括前额骨、一个完整的面部骨骼、下颌、牙齿、手臂和脚以及膝盖骨。许多骨头上面布满划痕,科学家认为它们是被石制工具所切削过的。

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但中科院古脊椎所研究员赵凌霞表示,“至今这些儿童的生长模式是否与现代人一致,科学家还难以确定,因为更多儿童及未成年化石发现及其年龄鉴定是解决这一问题的关键”。

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此次在栾川孙家洞中,考古学家总共发现了6件古人类化石,包括上颌残块、下颌残块和4枚牙齿,分别是上颌第二前臼齿、下颌外侧门齿、2个下颌第二臼齿。这些化石分别属于三个个体,其中有两个是未成年个体。

成体干细胞在器官形成,再生与癌变中的调控机制

科研人员根据这些儿童标本的观察分析,特别是上颌、下颌两件标本,发现其第一臼齿刚刚萌出时间不长,仅有轻微程度的磨耗,牙根还在生长之中,同时牙床中还有未萌出的牙齿正在生长之中。初步推断,牙齿发育阶段与6~7
岁的现代儿童相当。另一单颗牙齿,从牙冠和牙根发育状况看,则估计相当于现代人11
岁左右的青少年。

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根据赵凌霞的介绍,栾川古人类儿童的第一臼齿萌出年龄接近6岁,而且第一臼齿和第二臼齿的萌出时间间隔比较长,这两项重要生理指标揭示了,栾川直立人儿童的牙齿生长模式已经与现代人接近或者相当。

“考虑到现代人和现生灵长类第一臼齿萌出年龄与其生活史重要参数,比如新生儿脑量、成人脑量、幼儿生长期、青少年及性成熟年龄、初次生育年龄、寿命等有密切相关性,初步推测栾川直立人可能已经具有了接近或相似于现代人的生长发育模式和生活史特点。”

不过,赵凌霞也提到,想要真正了解这一古老型人类的生长模式和生活史特征,必须对栾川儿童的年龄作更精确的鉴定,借助无损微观技术进一步观察其内部的结构。

中国古人类牙齿化石的共性

栾川孙家洞出土的化石中,还包含了丰富的哺乳动物化石。比如,肿骨大角鹿、李氏野猪、中国鬣狗、梅氏犀、葛氏斑鹿等中国中更新世时期常见的代表性种类,同时还有大熊猫、貘、梅氏犀、竹鼠等华南更新世常见种类。科学家也是凭此判断,栾川古人类化石的时代应该是更新世中期。

不过,直立人与早期智人牙齿大小和形态并不容易区分,栾川孙家洞古人类究竟更接近哪一种?

在同一时期,周口店第一地点的古人类化石是直立人的典型代表,其牙齿标本数量最多,测量数据及变异范围能够更好地反映直立人的牙齿特点。于是,研究人员首先将栾川古人类与周口店发现的直立人牙齿作比较,结果栾川人牙齿的长宽测量值均落在周口店直立人牙齿的变异范围之内。

此外,在与更广泛的直立人、尼安德特人及晚期智人牙齿数据比较后,栾川古人类牙齿的测量值均高于尼人和智人的平均值,相比之下,与直立人的平均值更接近。因此,通过这些比较,研究人员认为,栾川古人类应该被归入直立人的变异范围。

值得一提的是,研究人员在对这些牙齿形态进行观察后有一些特别的发现,栾川3个下臼齿后尖上有一种被称为“转向皱纹”的形态特征。这种形态特征最早是在北京周口店直立人中被发现的。

事实上,在中国的古人类牙齿中,淅川直立人、丁村人等都有转向皱纹的特征。已有的研究显示,现代东北亚人群中转向皱纹的出现率明显高于其他地区。因此,科学家认为,下臼齿转向皱纹可能是出现于中国从直立人到现代人类各阶段人类牙齿的共同特征。

与此相类似的,还有栾川 2
个下第二臼齿的“五尖型”,这也是中国古人类牙齿化石中常见的特征。不仅如此,这些特征还高频地出现在现代东亚蒙古人种中。

研究人员指出,这个发现的意义在于,它进一步支持了中国古人类连续进化学说。

直立人是亚洲人的祖先吗

这一学说与人类的起源息息相关。

目前,学界关于现代人的起源问题长期持有两种不同的观点。最经典的当然是非洲起源说,认为解剖学上的现代人在非洲起源,然后向其他地区扩散,取代当地古人类,或者与之有少量基因融合。现有的无论是化石证据还是遗传学证据,也的确更多地支持这一说法。

但在东亚地区,另一个学说也很受关注——多地起源。100多年前,直立人扩散到了旧世界的各个地区,他们逐渐开始演化出了现代的特征以及地区性差异,而这种地区性的差异则奠定了现代人类种族差异的基础。这种观点强调,不同地区的直立人种群与他们在当地的现代人后代在时间和空间上是连续的。

1984年,中科院院士吴新智联合国外学者提出“现代人多地区起源”假说,特别是提出了中国古人类“连续进化附带杂交”的理论,认为中国古人类以连续进化为主、基因交流为辅。

尽管这种观点始终备受争议,但在东亚地区,能够直接证明非洲起源说的化石证据并没有被发现。相反,更多中国境内的古人类化石证据表明,包括直立人、早期智人、现代人在演化时间分布上具有连续性,一些体质特征也有明显的延续性。

那么,至少在东亚,人类的演化模式还远没有定论。

相关论文信息:DOI: 10.16359/j.cnki.cn11-1963/q.2018.0011

《中国科学报》 (2018-08-24 第3版 科普)

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