科学家质疑全基因组关联研究意义,鱼类通过面孔识别敌友

科学家质疑全基因组关联研究意义 外围遗传突变对疾病影响甚微

鱼类通过面孔识别敌友

美精神研究机构削减临床实验

生物学家就预印本许可有争议

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全基因组关联研究通过大量人群寻找与疾病或性状相关的DNA变异。

你看上去很熟悉。图片来源:Roberto Nistri/Alamy Stock Photo

抑郁症新疗法难以寻找。图片来源:Sandy Huffaker

图片来源:bioRxiv

图片来源:Sandor Csudai/Getty Images

一种生活在东非坦噶尼喀湖岩石之间的小型条纹鱼拥有意想不到的识别单个面孔的能力。它们利用这种能力,使造成威胁的陌生者保持在视野范围之内。相关研究成果日前发表于《动物行为学》杂志。

Roy
Perlis或许不再做临床实验了。在过去20多年里,这位美国马塞诸塞州博德研究所的精神病学家已经领导了约20个针对抑郁症等精神疾病的临床实验。但由于国立精神卫生研究所开始推出调查精神疾病新方法后,他放弃从该机构寻求经费。该机构还呼吁研究这些疾病的生物学根源,而非某种特殊的紊乱。

生物学对预印本的狂热正在开启一场棘手的法律辩论:科学家应该以开放获取的方式授权其手稿吗?

本报讯
对于某种疾病而言,当比较足够多的患病与不患病人群基因组后,与疾病相关的遗传变异便有可能脱颖而出。这也是全基因组关联研究背后运行的哲学——十多年来,研究人员利用它来寻找包括精神分裂症和类风湿性关节炎在内的疾病的遗传关系。

研究人员发现,云斑尖嘴丽鱼通过观察不熟悉个体眼睛周围的模式而非鳍片、躯干等其他身体部位来识别它们。

这一变化对美国心理健康研究有深远影响。近日,一项研究显示,从2009年到2015年,NIMH资助的临床实验数量下降了45%。这与该机构2011年发布的《研究范畴准则》相符合。RDoC也是NIMH精神病机制研究框架,其中包括要求研究人员更重视行为的生物学基础研究,例如脑回路和基因,而非用于定义和分类精神病的临床症候。

目前,研究人员在bioRxiv服务器上分享了1.1万多篇生物学论文。但其中一些研究人员允许其手稿被免费再分配和重复使用,但也有人选择通过限制条款锁定其论文。

然而现在,一项颇具挑战意味的分析对这一战略的未来提出了疑问,同时质疑资助者是否应该投入更多的资金到这些实验中去。

虽然面孔识别已在包括猿在内的一些哺乳动物和鸟类当中进行了测试,但诸如鱼或者黄蜂等动物被错误地认为大脑过于简单,从而无法胜任此项任务。在最近的研究证实观赏鱼可被认为能识别其人类主人的面孔后,坦噶尼喀湖的丽鱼科鱼如今展现了面部识别如何被用在野外。

NIMH“皈依”基础研究激怒了很多临床研究人员,他们认为这试图让他们的方法无效,而且没有证据表明依照RDoC办事能更深刻理解或更有效治疗精神病。很多研究人员发现,在过去10年间,NIMH对临床实验的经费支持在稳步下滑。

这一差别引起了倡导预印本的ASAPBio 组织负责人Jessica
Polka的关注。Polka认为选择自由许可的作者将允许任何人分享或改编其作品,甚至是以营利为目的。“我们希望最大程度地发挥预印本的公共效益。”她说。同时,美国国立卫生研究院也鼓励作者选择开放获取预印本许可。

GWAS的范围正在迅速扩展到几十万,甚至上百万名患者。然而美国加利福尼亚州斯坦福大学遗传学家Jonathan
Pritchard指出,生物学家可能会意识到,更大规模的研究会发现越来越多对疾病影响极小的基因变异,或者说“采样数”。他认为,这可能意味着常见疾病可以通过GWAS与几十万种DNA变异联系起来,也就是说在一个组织中很活跃的每个单独的DNA区域恰巧参与了一种疾病。

由于这种鱼类生活在湖底上被植被隐藏起来的岩石裂缝中,因此在任何特定的时间内往往只有一小部分身体是可见的。这促使研究人员就哪部分身体最吸引这些鱼的注意展开调查。

“我们需要更好地理解神经系统学,停止在黑暗中打转。”Perlis说,“但我想我们已经足够了解神经系统学和遗传学,因此现在应对大力推进临床研究。”

但一些研究人员认为该方法仍需探索。因此,近日ASAPBio宣布组织专门小组,帮助了解人们对预印本许可的态度。“这被看做是某种令人担忧的问题。”该小组组长、比尔和梅琳达盖茨基金会全球健康项目法律顾问Dick
Wilder说。

在6月15日发表于《细胞》杂志的一篇文章中,Pritchard和另外两位遗传学家指出,很多GWAS发现的遗传变异并不具有特定的疾病生物相关性,同时不能作为良好的药物靶点。相反,这些“外围”变异可能通过复杂的生化调控网络影响一些与疾病更直接相关的核心基因的活性。

“如果这种鱼仅利用面孔识别其他同类,这将证明,‘面孔’是一种重要的社交线索。”来自日本大阪市立大学的Takashi
Hotta表示。

NIMH所长Joshua
Gordon则正在试着平息这些怒火,他表示使用RDoC并非获得经费的必要条件。但在一篇博文中,他强调该机构不会支持远离该框架的研究。NIMH还将采取行动,证明RDoC设计的科学性。

作者们会自动获得预印本手稿的版权。但通过为其预印本添加许可,他们告知其他人其论文能如何以及在何种情况下被再利用。例如,在bioRxiv,科学家能选择一连串的许可,从最自由的CC-BY(允许所有人无条件使用)到CC-BY-NC-ND(限制商业用途和“衍生”工作)。

“GWAS的隐含假设一直是,一旦你发现了基因突变,它们应该直接与你正在研究的疾病有关。”Pritchard说,“当你开始思考一个组织中有关的所有基因的表达时,它变得站不住脚,每个基因都有一个简单的生物学故事。”

研究人员将8条成年雄性云斑尖嘴丽鱼从一群熟悉的同类中分离出来,并将其放入水箱。在水箱中,它们被暴露在其他个体的数字模型中。这些个体的面孔和身体上有着8条云斑尖嘴丽鱼熟悉和不熟悉的特征组合。“我们发现,无论体型如何,被试者尤其提防面孔不熟悉的模型。”Hotta表示。

据悉,自上世纪50年代起,精神病学家就使用《精神障碍诊断和统计手册》诊断患者,现在使用的是第五版DSM-5,主要按照症状分类各种精神病。这些定义也反过来指导精神病临床实验。但针对这些常规精神病的有效疗法的研发十分缓慢。

科学家可能不希望自己的预印本被重新包装并出售。但ASAPBio工作组成员、宾夕法尼亚大学数据科学家Daniel
Himmelstein表示,他将很欢迎以这种方式为自己的论文进行免费宣传。

许多遗传学家说,他们认为Pritchard的观点可能是正确的——由于对生化网络理解上的缺口,他阐述了对于解释GWAS的发现所面临的困难的广泛担忧。

当模型在水箱中移动时,这些雄性鱼类会花费较长时间跟随不熟悉的面孔。这一迹象表明,它们正在利用区分独特面孔模式的能力,监控潜在的威胁。

根据bioRxiv的统计,29%的作者决定不为论文设置许可。这些文章通常被标记为“保留所有版权。未经许可不得重用。”英国伦敦大学国王学院遗传学家Saskia
Hagenaars表示,她的团队选择了这一选项,原因是“我们不希望人们自由使用未经同行评议的论文”。

“我认为这是非常合理的。”纽约基因组中心人类遗传学家Joe
Pickrell说,“除非我们了解这些网络是如何联系的,否则我们可能不会真正学到任何有趣的东西。”

“鱼类通常遭到卑微的对待。”来自英国南安普顿大学的Ken
Collins表示,“一个例子是普遍存在但是错误的观念——金鱼只有3秒钟记忆。”其实,和哺乳动物十分相似,鱼类“也能拥有复杂的生活并且因此需要一些使其执行一系列行为的认知能力”。

Pritchard认为,与更多、更大的GWAS不同,研究人员和资助者应该致力于绘制细胞中的调控网络。他说,目的在于将基因与疾病联系起来的生物学家应该专注于识别直接导致疾病的突变;其中有些变异是如此罕见,它们在GWAS中是无法找到的。

GWAS实验已经发现了一些有助于发展为疾病的基因,但它们也带来了很多棘手的问题。GWAS发现的大部分遗传突变似乎都无法编码合成蛋白质的基因,因此也就很难解释它们与一种疾病或特征的联系。

在这项研究中,Pritchard的研究团队重新分析了来自2014年的一项研究的数据。研究人员评估了10万个能够影响一个人身高的DNA突变,但每个突变只有极小的影响;平均只有1/10毫米。这些突变往往位于不编码基因的区域,但却会影响整个区域的活性。

然而一些遗传学家表示,这并不意味着研究人员需要放弃GWAS研究。正在从事一项2型糖尿病GWAS研究的英国牛津大学人类遗传学家Mark
McCarthy表示,尽管GWAS发现的遗传突变可能位于一种疾病的“外围”,但是识别出更多的突变可以让研究人员整合出与疾病相关的生物网络并了解它们之间的相互作用。“我们正在进行越来越大的GWAS研究,我们并不只是简单地做做实验。”他说,“我们还有大量伴随GWAS产生的生物学视点。”

马里兰州巴尔的摩市约翰斯:霍普金斯大学人类遗传学家Aravinda
Chakravarti希望这项研究能够挑战他所谓的基因组学研究中的“牛仔”态度,即强调收集更多的基因关联以便理解其背后更深层次的生物学含义。“这是一篇优秀的论文,因为它踢了我们一脚,作为科学家,我们也时常需要这样。”

《中国科学报》 (2017-06-20 第2版 国际)

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